Va néixer a Gijón en el si d’una família treballadora. El seu pare, Wenceslao Carrillo, obrer fonedor, es va convertir en dirigent de la UGT i del PSOE el 1924 i d’aquí que es traslladessin a Madrid.

Santiago Carrillo, el 1930, als 15 anys, comença a col·laborar a El Socialista i, després de la proclamació de la República, es converteix en cronista parlamentari. El 1934 és nomenat secretari general de les Juventudes Socialistas i subscriu les tesis revolucionàries de Largo Caballero, en oposició als líders moderats del PSOE Julián Besteiro i Indalecio Prieto. Empresonat després de la Revolució d'Octubre, radicalitza la seva actitud i es distancia de Largo Caballero. En sortir de la presó el febrer del 36 s'apropa al PCE i, iniciada la Guerra Civil, aconsegueix la unificació de les joventuts socialistes i les comunistes en les JSU, Juventudes Socialistas Unificadas.

Durant la guerra s'afilia al PCE i un cop acabada, des de l'exili, es fa càrrec de la reorganització del PCE que roman a l'interior d'Espanya. El 1955 -després de l'ingrés d'Espanya a l'ONU- propugna una política de reconciliació nacional que li ocasiona serioses dificultats amb la direcció del PCE. Però el 1956, Dolores Ibárruri, secretària general, delega en ell part de les seves funcions i Carrillo es converteix llavors en el dirigent comunista amb més autoritat. El 1960, durant el VI Congrés del PCE, accedeix a la Secretaria General del partit.

El 1968 critica la invasió de Txecoslovàquia i inicia el seu distanciament de la política de la URSS. Al costat d'Enrico Berlinguer i Georges Marchais advoca per l'eurocomunisme: comunisme sense dictadura.

El 1976 torna a Espanya clandestinament, és detingut i posteriorment posat en llibertat. Després de secretes negociacions amb el Govern de Suárez, el PCE és legalitzat per Setmana Santa de 1977, fet que marca un punt de no retorn en el camí emprès cap a la democràcia. En les eleccions de 1977, el PCE obté un resultat inferior a l'esperat i és derrotat pel PSOE en la lluita per l'hegemonia dins l'esquerra. Això no obstant, Carrillo juga un paper important en el consens constitucional i en els Pactes de la Moncloa.

És reelegit diputat en les eleccions de 1979 i 1982, però suscita una creixent oposició interna i acaba dimitint de secretari general del PCE a finals d’aquell any; és substituït en el càrrec per Gerardo Iglesias. El 1985 Carrillo i els seus seguidors són expulsats del PCE.

Santiago Carrillo està retirat de la política activa però escriu i fa conferències. Els seus seguidors, però no ell, acabaren integrant-se al PSOE.